香山科学会议第510次学术讨论会综述

　　中药资源是中医药的物质基础，是大自然和传统文化赋予我们的珍贵宝藏，几千年的积累为人们的生产生活提供了丰富的药物基础保障。但是随着社会的发展、需求量不断增大，加之对合理开发利用中药资源的认识不足，使中药资源的可持续发展和利用面临巨大的压力。分子生物学和生物化学技术的不断发展，使得药用植物次生代谢产物生物合成途径逐渐得以解析，通过挖掘活性成分生物合成的相关元件，利用合成生物学方法对植物中现有的、天然的生物系统进行重新设计，实现药用植物的定向遗传育种，通过培育高产目标活性成分的药用植物，能有效降低中药制剂生产过程的提取成本并缓解对药用植物资源的压力。同时，利用生物系统整合优化在微生物体内重建药用植物次生代谢产物的生成模块，可以实现珍稀活性成分的异源高效合成，为单一成分中药以及中药提取物生产提供原料，缓解其对中医临床用药以及中药资源的压力。2014年11月11~12日，香山科学会议在北京香山饭店召开了主题为“合成生物学与中药资源的可持续利用”的第510次学术讨论会。中国中医科学院黄璐琦研究员、 中科院上海植物生理生态所陈晓亚研究员、中科院上海生物工程研究中心杨胜利研究员、中科院天津工业生物技术研究所张学礼研究员担任会议执行主席。来自大专院校、科研院所的40多位专家学者围绕（1）药用植物次生代谢途径及其调控研究；（2）合成生物学研究方法和思路；（3）合成生物学在药用植物活性成分生产中的应用等中心议题进行深入的探讨。

　　黄璐琦研究员作了题为“合成生物学与中药资源的可持续利用”的主题评述报告，结合正在开展的中药资源普查试点工作认真阐述了中药资源的重要性以及中药资源事业发展所面临的重大科学问题，他指出“供不应求”是导致目前中药原料市场种种问题的根本原因之一，也从某种程度上制约了整个中医药行业的发展，给自然环境带来了巨大的生态压力，急需要采取相关措施予以改善。随后从种源、种群、种植、新药资源开发及生物技术五个方面介绍了目前为保障中药资源可持续利用所做的相关工作。 报告针对合成生物学在中药资源活性成分合成中的应用，介绍了国内外科学家在青蒿素、紫杉醇、丹参酮等生物合成途径中的最新进展，以及发展中药资源合成生物学研究的关键环节。最后，黄璐琦研究员探讨了中药资源未来的发展，提出了未来的方向是中药材饮片以“道地”为基础的定点栽培、中成药工业原料以“有效成分”为目标的定向培育以及合成生物学“不种而获”的协同发展。

　　一、药用植物次生代谢途径及其调控研究

　　次生代谢物的生物合成通常是在一定的时期、特定的组织器官中进行的，因此具有很强的时间、空间特异性，且由于次生代谢物是植物适应环境诱导而产生，因此也具有环境特异性，在一定程度上是特殊代谢产物。针对植物次生代谢的调控，目前较多的研究集中在转录调控机制的阐明。随着组学时代的到来，基因组、转录组、蛋白组和代谢组等组学技术不断发展，药用植物次生代谢物的生物合成及其全局性调控机制逐渐被揭示，应该加强药用植物活性成分及代谢的研究，促进资源的保护和可持续利用。

　　针对药用植物次生代谢途径及其调控的相关研究，有专家指出合成生物学需要解决的问题包括基因的表达、 产物自身与宿主的适配性以及产物的分离纯化，需要多学科共同合作，并以应用需求和引领性需求为切入点，不局限于目前紧缺的药用植物资源，还应该具有前瞻性，着眼于未来可能稀缺或有重要作用的资源，同时将合成生物学与新药发现相结合，着眼于创造新的、有自主知识产权的原创药。针对目前研究太过于碎片化，专家建议应该建立一个整合平台，集合全国的力量深入研究几种具有自主知识产权的药用植物有效成分，从而指导更多次生代谢产物的研究。另外，与会专家们还明确了合成生物学与传统种植业的关系，指出二者并不相悖，而是相互弥补相互支持。

　　二、合成生物学研究方法和思路：从系统生物学到工程科学

　　近些年开展的人类基因组测序和基因元件的研究工作为系统生物学打下了坚实的基础，但从合成生物学的最终要求来看，系统生物学的基础还远远不够，因此目前的合成生物学还不是理想的合成生物学的工作模式，但是不能等到系统生物学研究得很完美了再研究合成生物学，而应该同步进行。目前在基因工程、代谢工程与合成生物学的研究中，大部分科学家都侧重于高表达的研究。高表达是基础，但从工程的理念上讲，是需要代谢流、能量流实现最合理的配置，从而达到高效合成，这方面的工作应该得到足够的重视。同时，合成生物学的研究模式是“元件-器件-整机”，在研究过程中不仅需要元件标准化，还要考虑生物元件与底盘细胞的适配性问题，即元件在底盘细胞中能否很好地工作；另外合成生物学将来的发展主要以应用为主，应该注重多学科的交叉，将各种技术整合起来，明确定位，从而按照自己的特定目标设计新的体系。

　　讨论中，与会专家们肯定了合成生物学在中药资源可持续利用中的重要意义，指出合成生物学应关注新的技术和方法，不仅局限于模仿植物本身的代谢途径，还应该着眼于设计全新的、简单的途径，同时还应该将合成生物学的中的次生代谢途径转换为初生代谢途径，将传统意义上的次生代谢产物的产量尽可能提高，使之成为代谢途径中的主要产物。此外，专家们指出目前面临的高产菌株不稳定，日本和韩国在汉药上的研究对我们构成极大威胁以及代谢途径中尚有诸多不清楚的地方，需要系统生物学与合成生物学共同合作等问题也是我们应该关注的地方。

　　三、合成生物学在药用植物活性成分生产中的应用

　　围绕合成生物学在药用植物活性成分生产中的应用这一主题，与会专家介绍了采用合成生物学技术在酿酒酵母等模式微生物中创建并优化药用植物活性成分的合成途径，高效生产药用植物活性成分的人工细胞的相关研究。以人参皂苷类化合物为例，与会专家介绍了合成生物学技术平台的相关工作，通过合成途径的创建和优化，鉴定出三萜化合物合成途径中的关键限速步骤，构建出能同时合成齐墩果酸，原人参二醇和原人参三醇三种人参基本皂苷元的人参酵母细胞，并结合发酵工艺优化，大大提高了原人参二醇的产量，在此基础上，进一步开发出高效生产三萜化合物的底盘细胞，将达玛二烯的产量提升至工业水平，为其他三萜化合物的高效合成奠定了基础。同时，指出目前在构建人工细胞生产药用植物活性成分方面还存在很多问题，比如如何挖掘药用植物活性成分合成途径中的关键基因元件、如何提升合成途径的效率、如何结合遗传改造和发酵工艺优化，提升人工细胞发酵生产药用植物活性成分的产量以及人工细胞发酵生产的药用植物活性成分如何获得国家相关机构的认证和百姓的认可等，这些关键问题的解决对促进合成生物学在药用植物活性成分生产中的应用起到至关重要的作用。

　　专家指出，结构复杂多样的天然产物是现代药物的重要组成部分和新药发现的重要源泉，合成生物学无论是在学术研究还是在工业领域，对于天然产物创新、发展及新药开发的重大影响力正逐渐为科学家们所认同，其成功运用的关键是在基因和蛋白功能水平上认识和理解复杂天然产物的生物合成机制，以化学、生物的知识为指导，通过合理设计在发酵友好的微生物中实现生物合成途径的重构，进而通过系统优化实现目标化合物的高效生物合成。合成生物学对中药资源可持续利用发挥作用的关键有：1）天然产物生物合成途径的解析；2）化学与生物学的交叉融合；3）多年的坚持与精诚合作。

　　讨论中，与会专家们认为在合成生物学的研究中，应该注重多学科的交流与交叉应用，如在检测产物的来源时，可以通过化学合成方法给代谢中间产物戴上“标签”，富集目标产物进行检测，另外借助数学模型等方法建立合成生物学的多维思考也是未来的研究方向。针对产物对底盘细胞的耐受度要求较高，建议一方面通过改造底盘细胞提高其耐受性，另一方面可以通过及时将产物移除到细胞外或在底盘细胞中导入保护基因等方法来避免产物对底盘细胞的损害。专家指出，合成生物学在药用植物活性成分中应用的最终目的，是能够作为商品在市场上流通，造福人类健康，这其中所涉及到的知识产权保护等问题已经得到上级部门的重视，也需要各领域专家协同合作方能解决。

　　四、会议总结与专家建议

　　目前，医疗保障体系是全球关注的问题，如果离开中医药，我国医疗保障体系很难建立起来。本次会议以合成生物学与中药资源的可持续利用为主题，围绕药用植物次生代谢途径及其调控，合成生物学研究方法和思路及合成生物学在药用植物活性成分生产中的应用等议题进行了深入的讨论，是一次兼具有学术意义和社会意义的高端讨论会。经过深入的学术交流与讨论，与会专家达成以下几点共识：

　　（1）合成生物学在中药资源可持续利用的研究中，应该注重多学科的交流与交叉应用。

　　（2）明确了合成生物学与传统种植业的关系，二者并不相悖，而是相互支持相互弥补的关系。未来的方向是中药材饮片以“道地”为基础的定点栽培、中成药工业原料以“有效成分”为目标的定向培育以及合成生物学“不种而获”的协同发展。

　　（3）针对药用活性成分对底盘细胞的耐受性要求较高，建议一方面通过改造底盘细胞提高其耐受性，另一方面可以通过及时将产物移除到细胞外或在底盘细胞中导入保护基因等方法来避免产物对底盘细胞的损害。

　　（4）合成生物学在中药资源可持续利用中的应用应关注新的技术和方法，不仅局限于模仿药用植物本身的代谢途径和制造已有的、成分清晰、功效明确的有效成分，还应该着眼于设计全新的、简单的途径，创造新的、有自主知识产权的原创新药。

　　（5）合成生物学在药用植物活性成分中应用的最终目的，是能够作为商品在市场上流通，造福人类健康，其主要途径是通过合成生物学手段改造原植物，或者依赖微生物细胞工厂，将传统意义上的次生代谢产物的产量尽可能提高，使之成为代谢途径中的主要产物。而在此过程中涉及的知识产权保护、伦理学问题、产品认证及科学监管等都是需要重视的问题。

　　（6）期待开诚布公的合作，共同建立研究平台和中药材有效成分生物合成途径功能基因大数据库，共享资源，集合众人的力量深入研究几种具有自主知识产权的药用活性成分，积累经验，指导更多中药活性成分的研究。

　　（7）会上中国中医科学院中药资源中心联合中科院天津工业生物技术研究所共同成立“生物药用成分合成生物学研究中心”，共同围绕天然药物资源短缺问题，利用代谢工程和合成生物学等各种先进技术，创立以高效微生物细胞工厂为基础的天然药物生产新模式，稳定地为市场提供优质产品。